Ein Östriol

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 20021 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Bis zu 50 % der parösen Frauen sind von einem Beckenorganvorfall betroffen. Häufig verwendete Behandlungsoptionen haben unerwünschte Eigenschaften; Pessare können zu Erosionen führen und Östrogencremes müssen häufig aufgetragen werden, was unbequem und schwierig zu verabreichen ist. Diese Studie umfasste die Entwicklung eines Östriol freisetzenden Pessars unter Verwendung von 3D-Druckformen. Wir haben unterschiedliche Mengen Östriol (1 %, 10 % und 15 %) in das Silikonpessar eingearbeitet. Wir haben die mechanischen Aspekte des Pessars optimiert, sodass es eine ähnliche Festigkeit wie handelsübliche Pessare aufweist. Wir untersuchten die Östriolfreisetzung aus dem Pessar über einen Zeitraum von drei Monaten. Wir untersuchten mögliche Wechselwirkungen zwischen dem Medikament und den Polymeren mittels FTIR. Der MED-4870-Silikonring mit ähnlicher mechanischer Festigkeit wie Pessare, die derzeit zur Behandlung von Beckenorganprolaps verwendet werden. Die medizinischen Pessare sorgen für eine anhaltende Freisetzung von simulierter Vaginalflüssigkeit über einen Zeitraum von 3 Monaten. Das Pessar mit 10 % Östriol lieferte die optimale Dosis von 0,8 mg pro Woche. Die mechanische Festigkeit dieses Pessars zeigte nach dreimonatigem Eintauchen in simulierte Vaginalflüssigkeit keinen Unterschied, was die langfristige Anwendung unterstützt. Ein mit Östriol beladenes Pessar wurde erfolgreich zur Behandlung von Beckenorganprolaps mit anhaltender Freisetzung von Östriol über 3 Monate entwickelt. Dieses Pessar bietet vielversprechendes Potenzial zur Behandlung von Beckenorganprolaps und Vaginalatrophie.

Der Vorfall von Beckenorganen ist eine häufige Erkrankung, die bis zu 50 % der parösen Frauen betrifft und lokale Beschwerden, Blasenentleerung, Stuhlgang und sexuelle Funktionsstörungen verursachen und die Lebensqualität beeinträchtigen kann1. Die Behandlung eines symptomatischen Beckenorganvorfalls umfasst in der Regel eine Beckenbodenphysiotherapie und den Einsatz von Pessaren2,3. Mit Pessaren verbundene Komplikationen sind häufig und umfassen Unwohlsein, vaginale Erosion, Blutungen und Kotstau4,5,6,7. Diese Nebenwirkungen verschlimmern sich häufig bei schlecht angepassten Geräten und einer Vaginalatrophie mit einer kurzen Vaginallänge und einem breiten Vaginaleingang8,9,10.

Die Größe von Pessaren ist ein entscheidender Parameter für die richtige Anpassung. Wu et al.11 hatten eine anfängliche Pessaranpassung durchgeführt, um eine geeignete Größe zu finden, bei der (1) das Pessar nicht ausgestoßen wurde, (2) die Patientin das Pessar nicht spüren konnte und (3) das Pessar dabei nicht bis zum Introitus abgesenkt wurde testen. Auf diese Weise konnten 81 Patienten (74 %) erfolgreich mit Pessaren versorgt werden, während 29 (26 %) diese nicht verwenden konnten. Eine generische Pessargröße beträgt 55–100 mm und passt für die meisten Frauen. Für Patienten mit einer kurzen Vaginallänge oder einem breiten Introitus könnte im 3D-Druck ein individuelles Pessar hergestellt werden. Der 3D-Druck durch selektives Lasersintern (SLS) ermöglicht die individuelle Anpassung von Geräten in einem Bruchteil der Zeit und Kosten im Vergleich zum herkömmlichen Formenbau12. Dadurch können wir schnell Prototypen erstellen und Geräte individualisieren, um den Bedürfnissen der Patienten gerecht zu werden13.

Um die mit Atrophie einhergehende vaginale Erosion zu reduzieren, werden häufig Östrogencremes oder E-String verschrieben14,15,16,17. Diese Cremes müssen häufig aufgetragen werden und können schwierig zu verabreichen sein. Einige Frauen sind möglicherweise für die Behandlung mit dem ESTRING-Vaginalabgabesystem ungeeignet, insbesondere solche mit kurzen, schmalen Vaginas aufgrund einer früheren Operation oder der Auswirkungen einer Vaginalatrophie oder solche mit einem Uterovaginalprolaps, der so schwerwiegend ist, dass ein Zurückhalten des Rings verhindert wird. Diese Herausforderung könnte neben den Problemen mit schlecht sitzenden Pessaren durch die Verwendung entsprechend individualisierter, wirkstoffhaltiger Pessare mit langsam freisetzendem Östriol gemildert werden.

Ein ähnliches Modell der Kombination von Silizium mit der Freisetzung von Hormonen wird klinisch häufig in Form einer Mirena (Levornogestrol-Intrauterinpessar) verwendet. Der Wirkstoff von Mirena, Levonoruigestrel (LNG), ist in einem Silikonreservoir (Polydimethylsiloxan) am Stiel dispergiert. Dieses Reservoir enthält 52 mg LNG und ist mit einer Polydimethylsiloxanmembran bedeckt, die eine kontrollierte Freisetzung des Hormons über einen längeren Zeitraum ermöglicht18.

Wir haben eine Studie gestartet, um herauszufinden, ob wir ein Östriol freisetzendes Pessar in 3D drucken können. Das übergeordnete Ziel der Studie bestand darin, ein Silikonpessar zu entwickeln und zu bewerten, das über einen Zeitraum von drei Monaten Östriol in einer klinisch relevanten Dosis (0,5 mg pro Woche) freisetzen kann. Die spezifischen Ziele dieser Studie waren: (1) Untersuchung der Machbarkeit der Herstellung von Silikon-Pessarringen mithilfe von 3D-gedruckten Formen; (2) verschiedene Mengen Östriol in zwei verschiedene Silikonmatrizen (MED-4830 und MED-4870) einzubauen und (3) die Formulierung durch Charakterisierung der physikalischen und chemischen Eigenschaften dieses Systems und Bewertung der In-vitro-Arzneimittelfreisetzung über drei Monate zu optimieren .

Um die Machbarkeit der Einkapselung von Östriol in Silikonträger und die Steuerbarkeit des Freisetzungsverhaltens zu untersuchen, untersuchten wir die In-vitro-Freisetzung der Filme. Dazu haben wir die Unterschiede zwischen Silikonmaterialien, Arzneimittelinhalten und Freisetzungsbedingungen in verschiedenen pH-Lösungen verglichen, die zur Simulation prämenopausaler und postmenopausaler Flüssigkeiten verwendet wurden. Wir fanden heraus, dass MED-4830- und MED-4870-Filme ähnliche Ergebnisse in den Freisetzungsprofilen sowohl bei normalem vaginalem pH-Wert (4,2) als auch bei postmenopausalem vaginalem pH-Wert (4,5) zeigten (Abb. 1i-l). Bei einer erhöhten Arzneimittelbeladung wird jedoch möglicherweise längeres und konzentrierteres Östriol abgegeben als bei einer verringerten Arzneimittelbeladung. Dies ist möglicherweise auf mehr Mikroporen und Mikrokanäle zurückzuführen, die durch die Arzneimittelkristalle in der Gruppe mit hoher Arzneimittelbeladung erzeugt werden, was durch Rasterelektronenmikroskopie beobachtet wird (Abb. 1a-h), was eine höhere Medienkommunikation und eine schnellere Arzneimitteldiffusion fördert. Als Vorarbeit vor der Herstellung der Ringe wurden drei Silikonfolien mit unterschiedlichem Östriolgehalt auf Wirkstofffreisetzung getestet. Es wurde ein Durchschnitt berechnet und über einen Zeitraum von 35 Tagen wurden 5,1, 3,1 und 2,2 % Östriol, entsprechend 0,05, 0,15 bzw. 0,22 mg, aus drei Silikonfilmen freigesetzt.

Rasterelektronenmikroskopische Querschnittsaufnahmen von MED-4830- und MED-4870-Filmen (a–h): (a) MED-4830, wirkstofffreie Probe; (b) MED-4870, drogenfreie Probe; (c) MED-4830, 0,1 % Wirkstoffgehalt; (d) MED-4870, 0,1 % Wirkstoffgehalt; (e) MED-4830, 0,5 % Wirkstoffgehalt; (f) MED-4870, 0,5 % Wirkstoffgehalt; (g) MED-4830, 1 % Wirkstoffgehalt; und (h) MED-4870, 1 % Wirkstoffgehalt. In-vitro-Freisetzung von Östriol aus Silikonfilmen basierend auf verschiedenen Silikonmaterialien, Arzneimittelinhalten und Freisetzungsbedingungen (i–l): (i) MED-4830-Silikonfilme, freigesetzt in simulierter Vaginalflüssigkeit (SVF) mit einem pH-Wert von 4,2; (j) MED-4830-Silikonfilme, freigesetzt in SVF mit einem pH-Wert von 4,5; (k) MED-4870-Silikonfilme, freigesetzt in SVF mit einem pH-Wert von 4,2; und (l) MED-4870-Silikonfilme, freigesetzt in SVF mit einem pH-Wert von 4,5; Die durchgezogene Linie stellt einen Wirkstoffgehalt von 0,1 % dar, die gepunktete Linie einen Wirkstoffgehalt von 0,5 % und die gestrichelte Linie einen Wirkstoffgehalt von 1 %.

Wir haben Filme mit Silikon und Östriol hergestellt, um festzustellen, ob sie kombinierbar sind. Alle Proben zeigten glatte Oberflächen und Querschnitte, was darauf hinweist, dass das Silikon ordnungsgemäß ausgehärtet war und eine gleichmäßige Textur hatte. Es wurden zwei unterschiedliche Silikonqualitäten verwendet, die Materialien MED-4830 und MED-4870, da diese Silikonelastomere medizinischer Qualität den Industriestandard für die Pessarherstellung darstellen und eine ausreichende mechanische Festigkeit bieten19. Sowohl MED-4830 als auch MED-4870, mit/ohne Östriol, zeigten nach dem Aushärten eine Verfestigung und die vordefinierte Form blieb als vollständig toroidal gut erhalten (Abb. 2). Alle Ringe entsprachen nahezu dem ursprünglichen Designmodus, einem im Handel erhältlichen Milex-Pessarring mit einem Außendurchmesser von 64 mm, einem Membrandurchmesser von 44 mm und einem Querschnittsdurchmesser von 10 mm (Tabelle 1). Die Fertigungsgenauigkeit (gemessen als experimentelle Abmessung/entworfene Abmessung von Außendurchmesser, MD und CSD) lag bei über 99 %, was auf die hohe Machbarkeit der konsistenten Herstellung maßgeschneiderter Pessarringe durch 3D-gedruckte Formen hinweist. MED-4870-Ringe waren deutlich stärker und hatten eine höhere mechanische Festigkeit (bestätigt durch Kompressionstests im folgenden Abschnitt), was dem kommerziellen Pessarring ähnelt. Daher wurde das Silikonelastomer MED-4870 zur Optimierung von Pessarringen ausgewählt.

Herstellungsversuch (a) und (b) und verbesserter Versuch (c) von Silikonringen mit unterschiedlichen Wirkstoffgehalten.

MED-4870-Pessarringe wurden mit einem Östriol-Wirkstoffgehalt im Bereich von 0,1 bis 15 % (0,1, 0,5, 1, 10 und 15 %) hergestellt. Die Oberflächen- und inneren Mikrostrukturen der verbesserten Formulierungen wurden mittels REM untersucht. Die Oberflächen- und Querschnittseigenschaften der MED-4870-Ringe, des MED-4870-Rings mit 1 % Östriolbeladung, wirkten glatter im Vergleich zum MED-4870-Ring mit 10 % Östriolbeladung und dem MED-4870-Ring mit 15 % Östriolbeladung, die raue Oberflächen hatten und besser sichtbare Arzneimittelkristalle (Abb. 3). Dies ist wahrscheinlich auf die Arzneimittelmoleküle selbst zurückzuführen, die physisch in der Silikonmatrix eingeschlossen waren. (Abb. 3).

REM-Aufnahmen von MED-4870-Ringen: (a) Oberflächenscan von MED-4870, Probe mit 1 % Wirkstoffgehalt; (b) Querschnittsscan von MED-4870, Probe mit 1 % Drogengehalt; (c) Oberflächenscan von MED-4870, Probe mit 10 % Wirkstoffgehalt; (d) Querschnittsscan von MED-4870, Probe mit 10 % Drogengehalt; (e) Oberflächenscan von MED-4870, Probe mit 15 % Arzneimittelgehalt; (f) Querschnittsscan von MED-4870, Probe mit 15 % Drogengehalt; (g) Oberflächenscan nach dem Eintauchen von MED-4870, Probe mit 0,1 % Wirkstoffgehalt nach 4-monatigem Eintauchen in SVF-Lösung; (h) Querschnittsscan nach dem Eintauchen von MED-4870, Probe mit 0,1 % Wirkstoffgehalt nach 4-monatigem Eintauchen in SVF-Lösung.

Ein erfolgreiches Ringpessar muss ausreichend Druck aushalten, damit es bei täglichen Aktivitäten nicht ausgestoßen wird, und gleichzeitig ausreichend flexibel bleiben, damit es das Vaginalgewebe nicht schädigt oder der Patientin Unbehagen bereitet20. Die Kompressionsbeurteilung ist eine der am häufigsten praktizierten Methoden zur Beurteilung der mechanischen Eigenschaften von Pessarringen20.

Wir führten Kompressionstests durch und alle Proben kehrten ohne sichtbare Verformung in ihre ursprüngliche toroidale Form zurück (Abb. 4). Pessarringe aus MED-4870-Silikon zeigten eine viel höhere mechanische Festigkeit als solche aus MED-4830-Silikon. Insbesondere zeigten der MED-4870-Ring ohne Östriol und der MED-4870-Ring mit 0,1 % Östriol eine Druckfestigkeit von 3490 bzw. 3986 g, wohingegen die Druckfestigkeit für den MED-4830-Ring ohne Östriol und der MED-4830-Ring mit 0,1 % Östriol-Beladung betrug Die Ringe wogen nur 863 bzw. 954 g. Alle MED-4870-Ringe wiesen eine ähnliche mechanische Festigkeit (4946 \(\pm\) 246 g) auf wie die marktübliche, nicht medikamentenfreisetzende Pessarprobe (4112 \(\pm\) 67 g) (Abb. 4b). Davon zeigte der MED-4870-Ring mit 10 % Wirkstoffgehalt die höchste Kompressionskraft von 4946 \(\pm\) 246 g. Dies ähnelt den kommerziellen Pessaren. Folglich wurde in Übereinstimmung mit früheren Ergebnissen MED-4870, 10 % als optimierte Formulierung vorgeschlagen.

Kompressionstest von Silikonringen: (a) Kompressionssonde und Halter im Texturanalysator; (b) Kompressionskräfte in Marktmuster- und kundenspezifischen Silikonringen (n \(\ge\) 3 \(\pm SD)\). PS* nach dem Eintauchen – behandelt mit SVF (pH 4,2) für einen Zeitraum von 4 Monaten bei 35 ± 2 °C.

Im Hinblick auf die langfristige Anwendung von Pessarringen ist es wichtig zu prüfen, ob sich die mechanische Unterstützung von Pessaren im Laufe der Zeit verändern kann. Daher wurde eine Behandlung des Eintauchens des MED-4870-Rings mit 0,1 % Östriol-Beladungsringen in simulierter Vaginalflüssigkeit (pH 4,2) über einen Zeitraum von 4 Monaten bei 35 ± 2 °C durchgeführt und nach Abschluss des Eintauchens mit einem Kompressionstest wiederholt. Der mechanische Test zeigte auch keinen signifikanten Unterschied (p = 0,9304) bei der Kompressionskraft zwischen dem MED-4870-Ring mit 0,1 % Östriol-Beladung vor dem Eintauchen (3986 \(\pm\) 324 g) und dem MED-4870-Ring mit 0,1 % Östriol-Beladung nach dem Eintauchen (PS) (4024 \(\pm\) 474 g).

Die Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FTIR) wird verwendet, um das Vorhandensein spezifischer chemischer Gruppen von Silikonen und Arzneimitteln zu charakterisieren und auch festzustellen, ob chemische Wechselwirkungen zwischen den Polymeren und Arzneimitteln bestehen. Abbildung 5 zeigt die Fourier-Transformations-Infrarotspektren der Silikonsysteme MED-4830 (a) und MED-4870 (b) und ihrer mit Östriol beladenen Verbundstoffe.

Fourier-Transformations-Infrarotspektren (FTIR) der Systeme MED-4830 (a) und MED-4870 (b). MED-4870-Ring mit 0,1 % Östriol-Beladungsring nach dem Eintauchen – behandelt mit SVF (pH 4,2) für einen Zeitraum von 4 Monaten bei 35 ± 2 °C. Die Peaks von Östriol und Silikon wurden aneinandergereiht und mit chemischen Strukturen in Zahlen markiert. In Silikonproben gab es keinen klaren Östriol-Peak, da das Silikon aufgrund des niedrigen Östrio-Silikon-Verhältnisses die charakteristischen Östriol-Peaks maskierte.

Die funktionellen Gruppen in jeder Komponente (Silikon und Östriol) wurden als Infrarot-Absorptionsspektrum erfasst und als spezifische Peaks oder Banden dargestellt (siehe Ergänzung). Nach der Einarbeitung in die Silikonmatrix wurden die charakteristischen Östriol-Peaks in der anfänglichen Östriol-Silikon-Probe nicht nachgewiesen, möglicherweise weil der Wirkstoffgehalt niedrig war. Es wird erwartet, dass das Mehrheitspolymer die Beiträge von Additiven maskiert oder verdünnt, wenn der Beladungsgrad niedrig ist12. Wir haben daher weitere Experimente mit unterschiedlichen Wirkstoffdosen und Silikonen durchgeführt, um den klinischen Bedarf zu decken.

Wenn man bedenkt, dass das Silikonmaterial den größten Teil in Pessaren ausmacht, zeigen alle MED-4870-Silikonproben ähnliche Spektralspitzen. Von jedem Pessar wurde ein kleines Stück abgeschnitten und analysiert. Alle charakteristischen Peaks von Silikonen waren in den mit Östriol beladenen Formulierungen vorhanden, ohne dass es zu einer merklichen Peakverschiebung oder -verbreiterung kam. Dies deutet darauf hin, dass es keine molekulare Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und den Silikonträgern gibt. Sowohl Östriol als auch Silikonmaterial behalten ihre chemischen Strukturen bei, ohne dass sich während des Misch- und Aushärtungsprozesses funktionelle Gruppen verändern (Abb. 5).

Da der vaginale pH-Wert von 4,5 nach der Menopause etwas höher ist als der normale vaginale pH-Wert von 4,2, wurde die Freisetzung von Östriol aus den Ringen MED-4830 und MED-4870 zunächst in simulierter Vaginalflüssigkeit beider pH-Bedingungen untersucht. Die 0,1 % Östriol-Formulierungen zeigten eine gleichmäßige Freisetzung bis zu 56 Tagen (Abb. 6a,b). Konkret wurden 0,68 und 0,53 % Östriol (entspricht 0,12 und 0,09 mg) aus dem MED-4830-Ring bei einer Östriolbeladung von 0,1 % in simulierter Vaginalflüssigkeit mit einem pH-Wert von 4,2 und 4,5 freigesetzt; 0,85 bzw. 0,93 % Östriol (entspricht 0,15 bzw. 0,17 mg) wurden aus dem MED-4870-Ring bei einer Östriolbeladung von 0,1 % bei einem pH-Wert von 4,2 bzw. 4,5 freigesetzt (n = 3, dargestellt als Mittelwert). Die Freisetzungsleistung des MED-4870-Rings mit 0,1 % Östriol-Beladungsringen zeigte eine anhaltende und kontrollierbare Abgabe, allerdings lag die Dosis des freigesetzten Östriols (0,15–0,17 mg über 56 Tage) weit unter der klinisch-therapeutischen Konzentration (Abb. 6b).

In-vitro-Freisetzung von Östriol aus Silikonringen: (a) Kumulative Wirkstofffreisetzung in Prozent (%): MED-4830-Silikonringe mit 0,1 % Wirkstoffgehalt, freigesetzt in simulierter Vaginalflüssigkeit (SVF) mit pH 4,2 und pH 4,5, (b) Kumulativ Wirkstofffreisetzung in Prozent (%): MED-4870-Silikonringe mit 0,1 % Wirkstoffgehalt, freigesetzt in SVF von pH 4,2 und pH 4,5; (c) Kumulative Arzneimittelfreisetzung in Prozent (%): MED-4870-Silikonringe mit 1 % Arzneimittelgehalt, 10 % Arzneimittelgehalt und 15 % Arzneimittelgehalt, freigesetzt in SVF mit pH 4,5; (d) Kumulative Arzneimittelfreisetzung in Menge (mg): MED-4870-Silikonringe mit 1 % Arzneimittelgehalt, 10 % Arzneimittelgehalt und 15 % Arzneimittelgehalt, freigesetzt in SVF mit pH 4,5; (e) Tägliche Wirkstofffreisetzung in Menge (mg): MED-4870-Silikonringe mit 1 % Wirkstoffgehalt, 10 % Wirkstoffgehalt und 15 % Wirkstoffgehalt, freigesetzt in SVF mit pH 4,5.

Wir haben die Wirkstoffkonzentration in den MED-4870-Ringen um 1 bis 15 % erhöht. Alle Proben wurden in der mechanischen Studie getestet und unter „Ergebnisse“ im Abschnitt „Mechanische Belastung“ dargestellt. Wie in Abb. 6c, d, e gezeigt, zeigten alle Ringe eine verlängerte und kontrollierte Freisetzung über 181 Tage, 3,20, 0,94 und 0,96 % Östriol (entspricht 5,32, 16,49 und 22,59 mg) wurden aus dem MED-4870-Ring mit 1 % freigesetzt. Östriol-Beladung, MED-4870-Ring mit 10 % Östriol-Beladung, MED-4870-Ring mit 15 % Östriol-Beladung, Silikonringe. Die medikamentenfreisetzenden Ringe lieferten eine durchschnittliche tägliche Freisetzung von 0,15, 0,85 und 1,07 mg (aus dem MED-4870-Ring mit 1 % Östriolbeladung, dem MED-4870-Ring mit 10 % Östriolbeladung bzw. dem MED-4870-Ring mit 15 % Östriolbeladung). ) in der ersten Woche, gefolgt von einer konsistenten Freisetzung von 0,03, 0,09 und 0,13 mg/Tag/Ring, was therapeutischen Konzentrationen nahekommt (32). Unter Berücksichtigung der therapeutischen Östrioldosis würde der MED-4870-Ring mit einem Östriolgehalt von 10 % als optimierte Formulierung vorgeschlagen. Dies entspricht der klinisch verwendeten Dosis von 0,8 mg pro Woche.

Wir haben erfolgreich eine Reihe von medizinischen Pessaren mithilfe von 3D-gedruckten Formen mit kontrolliertem Freisetzungsverhalten von Östriol entwickelt. Wir fanden keine signifikanten chemischen Wechselwirkungen zwischen der Silikonmatrix und der Zugabe von Östriol. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse auf die Machbarkeit der Entwicklung medizinischer Silikon-Pessarringe mit langfristiger und kontrollierter Abgabe von Östriol durch 3D-gedrucktes Formen hin, die zur Behandlung von Patienten mit Beckenorganprolaps eingesetzt werden könnten.

Die 3D-Drucktechnik ist eine vielversprechende Plattform für die Herstellung medizinischer Gerüste und Geräte, da sie das Potenzial hat, individuelles Design und einen einfachen Herstellungsprozess zu ermöglichen21. In dieser Studie haben wir die Pessarringe mithilfe des indirekten 3D-Drucks zur Herstellung der Ringformen hergestellt und sie mit vorgemischten Östriol-Silikon-Materialien beladen, um schlechte Druckbarkeit und ungleichmäßige Mischprobleme bei der direkten 3D-Druckherstellung zu überwinden. Diese Herstellungsmethode bietet den Vorteil des schnellen Prototypings und der personalisierten Medikamente des 3D-Drucks ohne Extrusions- und Mischprobleme und ermöglicht individuelle Ringabmessungen und Dosisfreisetzungseigenschaften in Pessaren. Somit stellte diese Studie eine kostengünstige und praktikable alternative Methode zur Verwendung von 3D-gedruckten Formen zur Herstellung konsistenter und präziser Pessarringe dar. Unsere Formen werden aus dem kostengünstigen Material Nylon hergestellt. In den meisten Fällen wird ein Östrogen freisetzendes Pessar in Standardgröße verwendet. Bei Frauen, bei denen ein generisches Pessar jedoch nicht optimal ist, könnten wir mithilfe des 3D-Drucks die Größe und Form eines Pessars individuell anpassen. Es ist vorgesehen, dass der Arzt den Prolaps untersucht und Messungen der Vagina durchführt. Diese könnten verwendet werden, um die Größe von Formen zu individualisieren und das Pessar anzupassen. Polymersysteme für die verzögerte Freisetzung therapeutischer Hormone wurden in pharmazeutischen Formulierungen ausführlich beschrieben12,22,23. Silikonmonomere gelten aufgrund ihrer dauerhaften Stabilität, der Fähigkeit zur Aufnahme verschiedener Arzneimittelbeladungen und der langsamen Freisetzungsrate der eingearbeiteten Arzneimittel als vielversprechende Materialien für die Entwicklung von Vaginalringen. In dieser Studie wurden anschließend Silikonringe mit Östradiolgehalten von 1 %, 10 % und 15 % hergestellt, um die Machbarkeit der Ringherstellung mittels 3D-gedruckter Form zu untersuchen. Diese Pessare wurden mit Östradiol eluiert und hatten ähnliche mechanische Eigenschaften wie handelsübliche Pessare. Der Silikonring MED-4870 mit 10 % Wirkstoffgehalt setzte über 3 Monate eine therapeutische Dosis Östradiol frei und galt daher als optimale Formulierung. Nach 3 Monaten waren die mechanischen Eigenschaften und der Östradiolgehalt weiterhin robust. Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen den verwendeten Materialien und der Östradiolfreisetzung beobachtet. Aufgrund seiner dichteren Struktur könnte MED-4870 eine bessere Fähigkeit zur Arzneimittelaufnahme und eine länger kontrollierbare Arzneimittelfreisetzungsleistung bieten. Das in dieser Arbeit entwickelte Östradiol freisetzende Pessar setzte klinisch relevante Mengen an Östriol frei, ohne die mechanische Unterstützung bei Beckenorganprolaps zu beeinträchtigen. Die Ringe in der Studie hatten ähnliche mechanische Eigenschaften wie kommerzielle Pessare. Aufgrund seiner dichteren Struktur bot MED-4870 eine bessere Fähigkeit zur Wirkstoffaufnahme und eine länger kontrollierbare Wirkstofffreisetzungsleistung.

Die Herausforderung und die Probleme mit schlecht sitzenden, nicht medikamentenfreisetzenden Pessaren könnten durch die Verwendung dieser wirkstoffhaltigen Pessare mit langsam freisetzendem Östriol gemildert werden. Im Handel erhältliche, nicht medikamentenfreisetzende Pessare können im Hinblick auf Komfort und Symptome nicht optimal sein. Der 3D-Druck durch selektives Lasersintern (SLS) ermöglicht die Entwicklung von Pessargeräten in einem Bruchteil der Zeit und Kosten im Vergleich zum herkömmlichen Formenbau. Dadurch können wir schnell Prototypen von Geräten erstellen, die den Bedürfnissen der Patienten entsprechen. Darüber hinaus würde die Elution unseres Pessars mit einem Östrogen mit langsamer Freisetzung die Komplikationen von Erosion und vaginaler Trockenheit minimieren und die Schwierigkeiten bei der vaginalen Anwendung von Cremes lindern. Dadurch wird sichergestellt, dass Frauen Östrogen nicht mehrmals pro Woche einnehmen müssen und eine Über- oder Unterdosierung des Arzneimittels vermieden wird. Ein Östrogen freisetzendes Pessar könnte bei Patienten mit Vaginalatrophie und -prolaps eingesetzt werden, um das Risiko einer Vaginalerosion zu verringern und zu einer verbesserten Compliance zu führen10. Wichtig ist, dass die langfristige Anwendung niedrig dosierter Östrogene bei Frauen mit Zystitis nicht mit Komplikationen verbunden ist und eine Überwachung des Endometriums nicht erforderlich ist8,10,24.

Wir haben gezeigt, dass die mechanische Festigkeit des Rings der mechanischen Festigkeit des Marktmusters ähnelt. Unser Vaginalpessar gibt Östradiol über einen Zeitraum von 3 Monaten mit einer Steady-State-Freisetzung von 30–50 µg/Tag bei einem Wirkstoffgehalt von 1 % im Ringpessar bzw. 70–200 µg/Tag bei einem Wirkstoffgehalt von 10 % im Ring ab Pessar und 100–300 µg/Tag mit einem Wirkstoffgehalt von 15 % pro Gerät. Daher kann der Wirkstoffgehalt von 10 % eng mit der aktuellen therapeutischen topischen Dosis von Östriol von 0,5–0,8 mg pro Woche korrelieren. Es gibt Östrogenfreisetzungsgeräte in Form des E-Strings, der Östrogen über 3 Monate liefert. Die Indikation für den E-String ist Harninkontinenz. Der Vorteil unseres Östrogen freisetzenden Pessars besteht darin, dass ein Gerät bei der Östrogenabgabe und der Behandlung von Prolaps hilft, anstatt dass zwei Geräte erforderlich sind. Darüber hinaus muss die E-Saite entfernt werden, sobald ein Pessar eingeführt wird. Daher müssen sich Frauen oft zwischen den Vorteilen des E-Strings und denen des Pessars entscheiden. Das kombinierte Gerät bietet die Lösung zur Behandlung von Vaginalatrophie und -prolaps und bietet gleichzeitig eine Östrogenbehandlung, die häufig zur Behandlung von Harninkontinenz eingesetzt wird. In weiteren Studien könnte die beschleunigte Freisetzung untersucht werden, um das langfristige In-vivo-Freisetzungsverhalten zu simulieren. Um die therapeutische Wirkung des entwickelten medikamentösen Pessars auf den Beckenorganprolaps zu bewerten, ist eine klinische Studie erforderlich.

In dieser Studie haben wir ein Östradiol freisetzendes Pessar entwickelt. Es hatte ähnliche mechanische Eigenschaften wie handelsübliche Pessare. Über einen Zeitraum von 3 Monaten wurde eine konstante Dosis Östriol in die saure Flüssigkeit abgegeben. Dieses Östradiol freisetzende Pessar hat das Potenzial, zum Goldstandard bei der Behandlung von Beckenorganprolaps und Vaginalatrophie zu werden.

Um den Einfluss von Silikonmaterialien auf die Arzneimittelfreisetzungsrate und die mechanische Festigkeit zu bewerten, haben wir zwei Silikonfilme, MED-4830 und MED-4870, hergestellt, diese mit unterschiedlichen Arzneimittelkonzentrationen beladen und an diesen Proben wie detailliert beschrieben morphologische Beurteilungen und Arzneimittelfreisetzungsstudien durchgeführt unten.

Das Pessarringmodell und die Spritzgussform wurden in der CAD-Software (Solidworks 2016 × 64 Edition, Dassault Systemes) von SolidWorks entworfen und als Stereolithografiedateien (STL) exportiert (Abb. 7). Das Pessar wurde als Ring mit 64 mm Außendurchmesser, der am häufigsten verwendeten Größe, und einer zentralen Membran von 1 mm Dicke konzipiert. Die Spritzgussform wurde als Halbringform entworfen und über einen 3D-Drucker mit selektivem Lasersintern (SLS) (Formiga P100, EOS, Deutschland) mit Nylonpulver (PA2200, EOS, Deutschland) hergestellt, das die Erwärmung während der Silikonaushärtung verträgt ( 160 ℃, 10 Min.).

Entwurfsskizze für Spritzgussform und Ring: (a) Spritzgussmodell, (b) Ringmodell und (c) Form- und Ring-Volumenmodell.

Die Silikonmaterialien MED-4830 und MED-4870 wurden freundlicherweise von Nusil (Carpinteria, USA) zur Verfügung gestellt. Östriolpulver (Flem Pharma, Shanghai, China) mit 1 %, 10 % und 15 % Wirkstoff im Polymergewicht, bezogen auf das Gewicht (Gewichtsprozentsatz w/w) (Tabelle 2) wurde abgewogen und nach und nach zugegeben und in das Silizium eingemischt. Das Silizium in den arzneimittelfreien Pessaren wurde auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass kein Östriolpulver hinzugefügt wurde. Die Ringe wurden hergestellt, indem mit Östriol gemischte oder östriolfreie Silikonpaste in zwei Formhälften gefüllt und mit Schrauben befestigt wurde, gefolgt von einer 10-minütigen Wärmeaushärtung bei 160 °C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gelagert wurde, um eine ordnungsgemäße Aushärtung des Silikons zu ermöglichen Matrix. Anschließend wurden die Proben aus den Nylonformen entnommen und zur weiteren Charakterisierung bei Umgebungstemperatur gelagert.

Der Außendurchmesser der Silikonringe wurde mit einem elektrischen Messschieber (TD2082, Jaycar Electronics, Neuseeland) gemessen. Alle Parameter wurden an drei verschiedenen Positionen jedes Rings gemessen und in dreifachen Proben wiederholt. Die Gewichte der Pessare wurden mit einer elektronischen Waage (AUW220D, SHIMADZU, Japan) gemessen (n = 3). Querschnitts- und Oberflächenbilder wurden unter Verwendung eines Schottky-Feldemissions-Rasterelektronenmikroskops (REM) (SU-70, Hitachi, Vereinigtes Königreich) bei einer Arbeitsspannung von 5 Kilowatt erhalten.

Die In-vitro-Östriolfreisetzung aus Silikonringen (MED-4830 und MED-4870) wurde in simulierten Vaginalflüssigkeiten bei pH 4,2 (normaler vaginaler pH-Wert) und pH 4,5 (vaginaler pH-Wert nach der Menopause) untersucht. Die Proben wurden genau abgewogen und dann in einen Behälter mit Schraubverschluss mit 200 ml simulierter Vaginalflüssigkeit gegeben. Alle Proben wurden mit 60 U/min bei 35 ± 2 °C geschüttelt. In vorgegebenen Zeitintervallen wurden 100 ml des Inkubationsmediums von jeder Probe gesammelt und eine gleiche Menge frisches Medium in jedes Freisetzungssystem gegeben, um das Gesamtvolumen und die Sinkbedingungen aufrechtzuerhalten. Die Östriolkonzentration im Freisetzungsmedium wurde mittels HPLC bestimmt (siehe Beschreibung unten). Die kumulative freigesetzte Östriolmenge wurde für jede Probe (n = 3) gegen die Zeit aufgetragen. Als Kontrollen wurden Östriol-freie Ringe verwendet. Um den Mechanismus der Östriolfreisetzung aus Silikonringen zu verstehen, wurden kinetische Modelle zur Analyse der Freisetzungsleistung verwendet (wie im folgenden Abschnitt beschrieben: kinetische Modelle).

Die simulierte Vaginalflüssigkeit wurde mit zwei pH-Werten hergestellt; pH 4,2 simuliert eine Vaginalflüssigkeit vor der Menopause und pH 4,5 simuliert eine Vaginalflüssigkeit nach der Menopause, gemäß einer zuvor veröffentlichten Methode25. Kaliumhydroxid (ACS-Reagenz, ≥ 85 %), Calciumhydroxid (ACS-Reagenz, ≥ 95,0 %), Harnstoff (ACS-Reagenz, 99,0–100,5 %), D-( +)-Glucose (ACS-Reagenz), Glycerin (ACS-Reagenz, ≥ 99,5 %), Milchsäure (entspricht den USP-Testspezifikationen), Essigsäure (ACS-Reagenz, ≥ 99,7 %) und Salzsäure (ACS-Reagenz, 37 %) wurden von Sigma-Aldrich (Auckland, Neuseeland) bezogen. Rinderserumalbumin (BSA, fettsäurefrei) wurde von MP Biomedicals (Auckland, Neuseeland) bezogen. Alle anderen verwendeten Chemikalien waren analysenrein.

Östriol wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung eines LC-20AT-Flüssigkeitschromatographie-Autosamplers LC-20AT HT, eines DGU-20A5-Entgasers und eines RF-10A XL UV/VIS-Detektors (Shimadzu USA Manufacturing Inc, USA), ausgestattet mit einem Phenomenex Synergi, gemessen polar-RP 80A, 4,6 × 250 mm, 4 µm Säule. Als mobile Phase wurde eine Mischung aus Acetonitril: 0,1 % Ameisensäure in Wasser (50:50) mit einer Flussrate von 1 ml/min und einem Injektionsvolumen von 10 µL mit UV-Detektion bei 225 nm verwendet.

Um die Freisetzungskinetik und den Mechanismus der Östriolfreisetzung aus den Silikonfilm- und Ringsystemen zu untersuchen, wurden die Daten an die unten gezeigten Modelle angepasst:

Modell nullter Ordnung26:

wobei \({Q}_{t}\) die zum Zeitpunkt \(t\) freigesetzte Arzneimittelmenge ist, \({Q}_{0}\) die anfängliche Arzneimittelmenge in der Lösung ist und \( {K}_{0}\) ist die Freisetzungskonstante nullter Ordnung, ausgedrückt in der Einheit Konzentration/Zeit. Das Modell nullter Ordnung beschreibt ein System, bei dem die Freisetzungsrate des eingebauten Arzneimittels unabhängig von seiner Konzentration ist27.

Higuchi-Modell26:

wobei \({\mathrm{Q}}_{t}\) die Menge des in der Zeit \(t\) freigesetzten Arzneimittels ist, \({K}_{H}\) die Higuchi-Auflösungskonstante, ausgedrückt in den Einheiten von Konzentration/Zeit. Das Higuchi-Modell wird vorgeschlagen, um die Arzneimittelfreisetzung aus einem Matrixsystem mit unterschiedlicher Geometrie und poröser Struktur zu beschreiben28.

Der Kompressionstest der Silikonringe wurde mit einem Texturanalysator (TA.XT2, Stable Micro System, Haslemere, Surrey, UK) durchgeführt, indem der Ring über eine Distanz von 10 mm komprimiert wurde (n ≥ 3 Kompressionen an verschiedenen Stellen pro Ring) und die Bei jedem Test wurde die maximale Kompressionskraft aufgezeichnet20. Wirkstofffreie und wirkstoffbeladene Ringe wurden verglichen, um festzustellen, ob der Wirkstoffeinbau (und die relative geladene Konzentration) die mechanischen Eigenschaften der Ringe beeinflusst. Da die Ringe für eine Langzeitanwendung konzipiert sind, wurden die Ringe, die über einen Zeitraum von 4 Monaten bei 35 ± 2 °C mit SVF behandelt wurden, bewertet, um die Änderung der mechanischen Festigkeit während der Behandlung zu bewerten. Als Referenz diente ein kommerzieller Ring (Milex/Cooper Surgical). Jeder Ring wurde vertikal auf einem Ringhalter platziert, der an der Plattform des Texturanalysators befestigt war. Mit einer am beweglichen Arm befestigten Sonde wurde der Ring in einem Abstand von 10 mm mit einer Geschwindigkeit von 2,0 mm/s komprimiert und die maximalen Kompressionskräfte aufgezeichnet.

Um das Vorhandensein des Arzneimittels in der Silikonmatrix zu identifizieren und zu verstehen, ob es Wechselwirkungen zwischen Östriol und Silikon oder chemische Strukturänderungen bei der Zubereitungsbehandlung gibt, wurden Spektren aus der Fourier-Transform-Infrarotspektroskopie (FTIR) verwendet, um das Vorhandensein von zu charakterisieren spezifische chemische Gruppen von Östriol und Silikonen und ihre möglichen Wechselwirkungen. Dies wurde mit einem Nicolet iS10 FTIR-Spektrophotometer (Thermo Scientific, USA) durchgeführt. FTIR wird verwendet, um verschiedene Verbindungen und ihre Wechselwirkungen zu identifizieren.

Für jede In-vitro-Studie wurden mindestens drei technische Dreifachversuche durchgeführt. Die Daten wurden einer einfaktoriellen Variantenanalyse (ANOVA) mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05 unterzogen.

Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Papier und in den ergänzenden Materialien verfügbar. Rohdaten sind auf Anfrage von Jingjunjiao Long und Prathima Chowdary erhältlich.

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Fiona C. Brownfoot wird durch ein NHMRC Early Career Fellowship (#1142636) und ein Norman Beischer Medical Research Foundation Fellowship unterstützt.

Die Studie wurde von Medical Devices and Technologies finanziert. Der leitende Autor Dr. Chowdary ist Anteilseigner des Unternehmens.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Fiona C. Brownfoot und Prathima Chowdary.

Drug Delivery Research Group, Fakultät für Gesundheits- und Umweltwissenschaften, School of Science, Auckland University of Technology, Auckland, Neuseeland

Jingjunjiao Long, Ghada Zidan und Ali Seyfoddin

Translational Obstetrics Group, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität Melbourne, Mercy Hospital for Women, 163 Studley Road, Heidelberg, VIC, 3084, Australien

Stephen Tong

Gruppe für geburtshilfliche Diagnostik und Therapeutik, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität Melbourne, Mercy Hospital for Women, 163 Studley Road, Heidelberg, VIC, 3084, Australien

Fiona C. Brownfoot

Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, University of Auckland, Auckland, Neuseeland

Prathima Chowdary

Abteilung für Orthopädie, Orthopädisches Forschungsinstitut, West China Hospital, Sichuan-Universität, Chengdu, 610041, China

Jingjunjiao Long

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JL war maßgeblich am Studiendesign und der Erfassung, Analyse und Interpretation der Daten sowie am Verfassen, Überprüfen und Genehmigen dieses Manuskripts beteiligt. GZ beteiligte sich an der Erfassung und Analyse der Daten. AS ist maßgeblich an der Planung und Gestaltung der Studie und der Datenanalyse sowie der kritischen Prüfung und Genehmigung des Manuskripts beteiligt. ST trug zur kritischen Überarbeitung des Manuskripts hinsichtlich wichtiger intellektueller Inhalte und zur endgültigen Genehmigung des Manuskripts bei. FCB war an der Studiengestaltung und der Erstellung und kritischen Überarbeitung des Manuskripts sowie an der endgültigen Genehmigung des Manuskripts beteiligt. PC ist der koordinierende Prüfer dieser Studie und maßgeblich an der Entwicklung des Projektkonzepts und des Studienprotokolls, der Dateninterpretation, dem Schreiben und der kritischen Überarbeitung des Manuskripts sowie der endgültigen Genehmigung beteiligt.

Korrespondenz mit Jingjunjiao Long.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Long, J., Zidan, G., Seyfoddin, A. et al. Ein Estriol-freisetzendes Pessar zur Behandlung von Beckenorganprolaps. Sci Rep 12, 20021 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-23791-9

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Eingegangen: 05. Mai 2022

Angenommen: 05. November 2022

Veröffentlicht: 21. November 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-23791-9

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